大闹禁区战术初见成效PD-1 药物组合多点开花

  【新闻事件】:这两天几个 PD- 1 药物组合在临床试验显示积极疗效,令以检查点抑制剂为核心的肿瘤组合疗法可信度有所增加。先是罗氏的 Tecentriq、贝伐单抗、化疗三药组合的 IMpower150 试验第二个中期分析显示在一线非鳞状肺癌的 OS 优势。昨天两个 PARPi/PD- 1 组合也在卵巢癌显示积极结果。Tesaro 的 Zejula 联合默沙东的 Keytruda 在铂类药物耐受、无 BRCA 变异晚期卵巢癌产生 25% 应答率。而 AZN 的 Lynparza/Imfinzi 组合则在铂类药物复发但依旧敏感、BRCA 变异卵巢癌人群产生 72% 的应答率。另一个 PARP/PD- 1 组合,Clovis 的 Rubraca/ 罗氏的 Tecentrq 组合今年年底也会有一些数据产生。今天施贵宝的 Opdivo/Yervoy 组合则在治疗复发 dMMR 结直肠癌获得 FDA 优先审批资格,PDUFA 日期为今年 7 月 10 日。

  【药源解析】:去年 11 月罗氏公布 IMpower150 的第一个中期分析结果已经显示 Tecentriq/ 贝伐单抗 / 卡铂 / 紫杉醇组合比贝伐单抗 / 卡铂 / 紫杉醇显著延长非鳞状 NCSLC 患者 PFS,当时虽然 OS 优势未能达到统计显著、但显示一定趋势。一个月后在 ESMO 上罗氏公布的具体数据显示 OS 已有近 5 个月区分,所以昨天这个结果并不意外,昨天罗氏股票也远没有去年公布 PFS 数据时那么激动。不过药物开发最不缺的就是意外、尤其是令人沮丧的意外,这个 OS 优势加上几天前公布的 IMpower131 在鳞状一线肺癌的阳性数据对于 Tecentriq 进入一线肺癌这个关键市场至关重要。

  PARP 抑制剂是过去 10 年抗癌药物的一个重要突破,但目前价值主要限制在 BRCA 变异人群,虽然作为维持疗法有些 PARPi 在野生 BRCA 人群也有一定疗效。所以 Zejula/Keytruda 在野生 BRCA 晚期卵巢癌 25% 应答率还是比较令人兴奋的。有临床前研究显示 PARPi 可以诱导 PD-L1 表达,另外 PD- 1 药物似乎在变异负担较大肿瘤应答较好、而 PARP 负责 DNA 修复,所以与 PD- 1 联用有一定理论支持。除了与 Zejula 联用,Keytruda 还将与 Lynparza 深度合作,去年 AZN 与默沙东在这个项目达成 16 亿美元的合作。其它主要 PARPi 也都与主要 PD- 1 药物配对开发。除了上面提到的 3 对双打,辉瑞也有从 MDVN 买的 PARP 抑制剂 talazoparib 和与德国默克合作的 PD-L1 抗体 Bavencio。

  Yervoy 是最早显示扩大 PD- 1 药物应答人群的药物,不过其毒性也较大。Yervoy 是第一个上市的 CTLA4 抗体,所以施贵宝自然想利用这个竞争优势。但 CTLA4 抗体现在面临多方挑战,除了化疗还有 IDOi、IL2 新制剂等。除了恶黑已经上了标签,今年 O / Y 组合在一线肺癌显著改善高变异人群 PFS,但这个限制并非该试验最初设计。AZN 的 CTLA4 抗体表现更差,现在为止尚无胜绩。dMMR 是现在一个比较可靠的预测 PD- 1 药物应答生物标志,但这种病人比例较低,只占结直肠癌的 5%。Opdivo 单方去年已经获得这个人群的标签,Keytruda 也已经被批准用于所有 dMMR 肿瘤、自然包括结直肠癌。Keytruda 是第一个不受组织限制的肿瘤药物。

  肿瘤虽然获得很多在恶劣环境下生存的技能,但仍然需要相对稳定的生存空间。现在看来 PD- 1 确实是肿瘤最怕失去的技能之一,失去 PD- 1 后肿瘤明显自乱阵脚。虽然我们对组合分子机理了解极少、但是大闹禁区可能是个乱中取胜的实用策略。这如同职业罪犯设计了周密的抢劫银行计划,可以应对警方追捕,但是如果银行边上今天搞个促销活动、明天来个抗议泛滥集会,再精干的抢劫团伙也得头疼。当然因为很多细节未知所以投入和产出是否合理只有复盘时才能清楚,现在制药业普遍认为这是一个值得冒险的投资方向。

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