一文读懂生物免疫细胞治疗

  恶性肿瘤已成为世界性医学难题,在人类与肿瘤疾病斗争的上百年历史中,医学界曾穷尽一切办法想要消灭肿瘤细胞。手术、放疗、化疗、靶向治疗等所有的治疗方法都把目标集中在肿瘤细胞上,然而这些治疗方法均存在不同的局限性。

  手术能够直接切除肉眼所见的肿瘤组织,快速降低肿瘤负荷,但是对已经扩散、转移的病灶无能为力。放化疗能够大面积多点杀伤肿瘤细胞,但是同时会伤及正常组织细胞,导致不同程度的治疗副反应。靶向药物治疗效果明显,但最终逃不开耐药的结局。传统治疗方式不但面临各种治疗副作用的困扰,同时也无法防止肿瘤复发和转移。

  肿瘤免疫细胞治疗的不同在于,它将治疗目标从肿瘤细胞转移到免疫细胞上面,通过增强患者自身的抗肿瘤免疫能力来治疗肿瘤,与传统治疗相比具有杀伤精准、副作用小、疗效持久、个性化程度高等优势。此外,机体免疫系统具有免疫记忆的特性,因此免疫治疗可以帮助患者形成记忆型免疫,在防止肿瘤复发和转移上具有显着优势。

  2011年12月,国际权威杂志《自然》及《临床肿瘤学》发表“肿瘤免疫治疗的时代已经来临”的评论文章,认为未来肿瘤免疫细胞治疗会在肿瘤治疗中占据相当重要的地位。2012年6月,《新英格兰医学》杂志明确提出:肿瘤治疗方法已转变成手术、放疗、化疗、生物免疫治疗四足鼎立;2013年12月,国际权威杂志《科学》将肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破之首。有报告预测,免疫治疗很快会像当前的化疗一样,成为肿瘤治疗的一线%的晚期患者将使用免疫治疗对抗肿瘤。

  从1893年美国医生威廉.科利发现,肉瘤患者手术切除后受到化脓性链球菌感染,意外导致肿瘤消退,到今天火热的CAR-T、PD-1技术,肿瘤免疫细胞治疗已历经一百多年的历史,并在对精准性和长效性的追求中不断完善,越来越接近治愈癌症的终极目标。回顾其发展的历史,将帮助我们彻底理解这一全新的治疗策略。

  20世纪60年代,科学家明确了是细胞免疫在抗肿瘤中发挥最主要作用,而不是体液免疫,由此奠定了肿瘤免疫细胞治疗的基础。研究人员发现人体免疫系统中天然存在具有杀伤能力的细胞,如LAK、NK、TIL、CIK等,可以通过外周血获得并在体外进行诱导培养。当扩增到一定数量后回输患者体内,以期达到治疗肿瘤的目的。但由于这些细胞没有靶向性,回输后的细胞杀伤作用不能完全发挥在肿瘤细胞上,治疗有效率很低。另外,为了保持这些细胞的活性,需要混合大量的细胞因子进行回输,虽然消灭了部分肿瘤细胞,但也会对患者身体造成严重损伤。从最初的LAK细胞治疗到后来的CIK细胞治疗,均由于不够精准和安全逐渐被医学界所淘汰。

  为了让这些杀伤细胞能够作用于肿瘤细胞而不杀伤其他细胞,科学家找到一类能够给这些细胞发挥指令的细胞---树突状细胞(DC细胞),并且把肿瘤抗原的相关信息“交给”DC细胞,让DC细胞带着这群杀伤细胞回到患者体内,期待在DC细胞的指引下可以对肿瘤进行全面清除——这就是DC-CIK治疗技术。由于这项技术对肿瘤细胞具有一定的靶向性,使得CIK细胞的杀伤效果显着增强,但是临床治疗效果仍然有限。这是因为交给DC细胞的往往是肿瘤相关抗原,这些抗原不但在肿瘤细胞上存在,也同样存在于正常细胞上,使得治疗的靶向性依然不够精准。这不但会分散杀伤细胞的“火力”,还会导致部分正常细胞受到损害。同时DC-CIK疗法依然无法避免细胞因子的副作用。

  随着研究的深入发现在一群杀伤细胞中,T细胞才是主要参与杀伤肿瘤细胞的作用细胞,于是科学家开始把T细胞当作抗击肿瘤最重要的武器,这可以避免大量细胞因子的使用,极大的减少患者的治疗副作用。随着基因技术的出现,科学家又想到用基因改造技术帮助T细胞直接获得对肿瘤细胞的识别能力,于是TCR-T技术和CAR-T技术诞生。前者是将T细胞上专门与肿瘤细胞发生接触,进而识别肿瘤细胞的蛋白做了基因修饰。后者是将B细胞上的一段相关抗原(CD19)的配体基因片段通过基因技术加到了T细胞上。虽然改造后的T细胞识别和攻击能力非常强,但是受到肿瘤相关抗原的限制,只能在血液肿瘤领域发挥作用。另一方面,由于这两种技术都对自体T细胞做了基因改造,而基因改造需要病毒的参与,除了容易引发危险的免疫因子风暴外,也埋下了外源基因的隐患。因此长久以来,TCR-T技术和CAR-T技术的安全性一直备受争议。

  随着免疫细胞治疗技术在临床上的应用和发展,科学家发现除了需要解决人体免疫系统抗肿瘤的战斗力不足以外,还要解决肿瘤对免疫细胞的抑制问题。肿瘤细胞会利用激活免疫检查点通路的方式,来抑制免疫细胞对其的识别和杀伤能力,进而实现免疫逃逸。其中一个最主要的途径就是PD-1/PD-L1通路,于是PD-1/PD-L1的单抗药物应运而生。单抗药物的作用就是通过阻断肿瘤发生免疫逃逸的通路,解除免疫抑制,恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。虽然药物的疗效显着,但由于是外源性物质补充,依然存在无法建立长期免疫、耐药性出现和容易引起治疗副反应等问题。

  PD-1/PD-L1单抗类药物的成功,为肿瘤免疫细胞治疗打开全新思路。在免疫检查点思路的指导下,美国南加州大学Noris综合癌症中心与贝勒医学院研发出一种新的肿瘤疫苗(iPD-L1-Vax)。这种疫苗在体外将PD-L1抗原蛋白负载到DC细胞上,回输患者体内,利用DC细胞强大的抗原信号传导能力,激活B细胞产生抗PD-L1抗体,阻断肿瘤细胞的逃逸通路(效果同PD-L1的单抗药物),另外DC细胞传递的信号还可激活T细胞增殖,产生更多有肿瘤杀伤能力的T细胞。与此同时,B细胞和T细胞在活化过程还会分别产生记忆B细胞和记忆T细胞,让这两种细胞记住肿瘤的信息,一旦有新的肿瘤细胞蠢蠢欲动,它们便会立即活化将肿瘤细胞消灭在萌芽状态。DC细胞技术与免疫检查点技术联合使用,可以帮助机体更加安全、长效的恢复抗肿瘤免疫能力。

  为了进一步增强疫苗的杀伤能力,研究人员还从外周血中分离提取了一类非常“珍贵”的T细胞,这些T细胞是被肿瘤特异性抗原活化后自体免疫细胞,具有直接识别和清除肿瘤的能力。由于是被肿瘤特异性抗原(只存在于肿瘤细胞表面,而正常细胞不表达)活化的,所以这些T细胞的靶向性非常强,只会特异性攻击肿瘤细胞,对人体正常细胞组织没有任何伤害。

  iPD-L1-Vax强效肿瘤疫苗同时兼具增强人体抗肿瘤免疫能力和建立长期肿瘤监视和清除能力的优势。一方面,由于强效肿瘤疫苗全部使用的是未经改造的自体免疫细胞,极大保障了治疗的安全性。另一方面,因为利用肿瘤特异性抗原而非相关抗原作为治疗靶点,不但使强效肿瘤疫苗的治疗更为精准,更极大拓宽了细胞免疫治疗在不同癌种上的应用范围。

  一个多世纪以来的发展,让生物免疫细胞治疗展现出令人鼓舞的临床疗效,给治愈晚期癌症、攻克肿瘤带来了希望。免疫系统在肿瘤发生中的积极作用得到医学界广泛认可,而更多对肿瘤细胞特性和不同免疫反应机制的发现,将为生物免疫细胞治疗带来更多机遇与挑战。接下来,免疫细胞治疗将会继续朝着安全、精准、长效三个方面迈进,我们期待更多创新技术的出现,帮助人类更快实现治愈肿瘤的终极目标。(生物谷

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